2015年年底，加州大學(xué)圣迭戈全球健康研究所的Steffanie Patterson和丈夫Tom前往埃及旅游時(shí)，丈夫Tom突然病倒。一開始，他只是感到身體略有不適，隨后病情加重，腹部疼痛，發(fā)燒，惡心，嘔吐、心跳加速等癥狀接踵而來。
醫(yī)生告訴Steffanie：“你丈夫被世界上最糟糕的細(xì)菌——鮑曼不動(dòng)桿菌感染了?！蹦軐?duì)抗鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素是美羅培南，替加環(huán)素和粘菌素的組合，但這種治療方式往往是醫(yī)生最后的選擇，因?yàn)樗麄儠?huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的腎臟。醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)，Tom 體內(nèi)的細(xì)菌分離物已經(jīng)對(duì)所有抗生素都產(chǎn)生了強(qiáng)大的耐藥性，現(xiàn)有藥物已經(jīng)無能為力。
似乎事情往壞的方向發(fā)展。突然，Steffanie想起，細(xì)菌作為生物，也有自己的天敵，叫作噬菌體。
但是，找到針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的噬菌體談何容易。作為地球上普遍存在的生物體，噬菌體的種類大約是細(xì)菌種類總數(shù)的10倍，要在短時(shí)間內(nèi)找到對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有效的噬菌體，無異大海撈針。
幸而在美國(guó)海軍生物防御研究總局基因組學(xué)和生物信息學(xué)實(shí)驗(yàn)室的幫助下，幾周時(shí)間，和Tom身上菌株相匹配的三種噬菌體就被送到了他所在的醫(yī)院。幾天后，Tom從昏迷中蘇醒了。漸漸地，Tom的的肢體和意識(shí)都慢慢恢復(fù)了正常。
人類已經(jīng)有幾十年沒有研發(fā)出新型抗生素，越來越多的細(xì)菌開始具備耐藥性，當(dāng)超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)時(shí)，人類將面臨“無藥可用”的威脅。陰霾中，噬菌體的發(fā)現(xiàn)給了人類尋找新“抗生素”的希望，但是找到一種合適的噬菌體難乎其難。
大數(shù)據(jù)、人工智能送來了光明?，F(xiàn)在，中國(guó)科學(xué)家從噬菌體的特性出發(fā)，借助大數(shù)據(jù)和人工智能將藥物篩選的速度指數(shù)級(jí)提升，有望為世界貢獻(xiàn)出一個(gè)新的抗生素，其有望成為近40年來首個(gè)新靶點(diǎn)、新類別的抗生素。
近幾十年沒有一種新抗生素
抗生素的發(fā)明和應(yīng)用是人類在20世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域偉大的成就之一，特別是青霉素的發(fā)明和使用，堪稱人類同疾病斗爭(zhēng)史上的一次重大勝利，作為治療細(xì)菌感染性疾病的主要藥物，青霉素成為目前世界上應(yīng)用最廣、發(fā)展最快、品種最多的一類藥物。
在抗生素發(fā)明之前，感染性疾病是人類的噩夢(mèng)，因?yàn)橐稽c(diǎn)小傷口而患上敗血癥的病人比比皆是。1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年用于臨床，開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元。
70年來，青霉素及其衍生物挽救了數(shù)以千百萬計(jì)的生命，使人類平均壽命得到了大幅提高。
但是，抗生素如今卻被不合理使用、濫用，據(jù)英國(guó)約克大學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球65% 的河流被檢測(cè)出抗生素成分污染，嚴(yán)重者高于安全范圍300倍。而大量不合理使用抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性快速增加。隨著細(xì)菌慢慢進(jìn)化出耐藥性，現(xiàn)有抗生素的保護(hù)作用變得越來越弱。如果人們?nèi)粘?dòng)輒使用最好的抗生素，一旦病重需要搶救時(shí)，大夫們就會(huì)面臨無藥可用的境地。
一般來說，研發(fā)新型抗生素并不是一個(gè)利潤(rùn)豐厚的事情，公共財(cái)政資源在激勵(lì)抗生素研發(fā)上往往扮演重要的角色。遺憾的是，《自然》雜志發(fā)表的一篇文章稱，由于缺乏財(cái)政激勵(lì)，很多大型藥企放棄了抗生素市場(chǎng)。因?yàn)?，一種新抗生素的研發(fā)需要大量的基礎(chǔ)研究和篩選，但往往最后發(fā)現(xiàn)找到的還是老抗生素。即便是找到了新抗生素，還要經(jīng)過臨床測(cè)試，審批審評(píng)通過，才能進(jìn)入市場(chǎng)。等到產(chǎn)生實(shí)際利潤(rùn)往往需要20年時(shí)間，通常利潤(rùn)還不高。
世界衛(wèi)生組織每年發(fā)布的“備選抗生素報(bào)告”，會(huì)評(píng)估處于臨床測(cè)試階段以及早期產(chǎn)品開發(fā)階段的抗生素。2020年的“備選抗生素報(bào)告”顯示，全球備選藥物開發(fā)近乎處于靜止?fàn)顟B(tài)。
噬菌體帶來希望
實(shí)際上，人類對(duì)噬菌體的發(fā)現(xiàn)要早于抗生素。1915年前后，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌體內(nèi)也存在被病毒寄生的現(xiàn)象。經(jīng)深入研究后，一種新型病毒正式為人所知，且該病毒還具有只感染細(xì)菌、不侵害其他生物的“特異功能”。
第一次世界大戰(zhàn)前, 英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Federick William Twort博士在實(shí)驗(yàn)中觀察到某種可以將葡萄球菌殺死的物質(zhì), 推測(cè)其可能是病毒或者其他生物，并命名為“噬菌體”（Bacteriophage）。
后來，他用從康復(fù)的痢疾患者糞便中分離的噬菌體，成功治愈了兩名痢疾患兒。
作為病毒中的一個(gè)特殊群體，噬菌體會(huì)針對(duì)性地寄生到特定的細(xì)菌或真菌體內(nèi)，進(jìn)行自我復(fù)制繁殖，最后導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡。
相比噬菌體，抗生素就像地毯式轟炸，殺死一切，甚至是腸道內(nèi)的有益菌。而噬菌體就像導(dǎo)彈，只攻擊它們應(yīng)該攻擊的目標(biāo)，是非常專業(yè)的細(xì)菌殺手。但要找到這位狙擊手，也非易事，堪比要在數(shù)以億計(jì)的人類中僅僅挑選出一名佼佼者。
現(xiàn)在，在大數(shù)據(jù)和人工智能的幫助下，這個(gè)大海撈針的過程得以大大縮短。借助華為云盤古藥物分子大模型，在大數(shù)據(jù)與人工智能的幫助下，西安交大一附院教授劉冰高效率地成功研制出超級(jí)抗菌藥Drug X，將先導(dǎo)藥的研發(fā)周期從數(shù)年縮短至一個(gè)月，研發(fā)成本降低70%。
2022年2月22日，劉冰教授團(tuán)隊(duì)的研究成果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上，論文題目為《噬菌體蛋白Gp46是一種橫跨多物種的組蛋白抑制劑》。劉冰教授團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)證明，超級(jí)抗菌藥Drug X可廣泛抑制部分細(xì)菌，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域研究的進(jìn)展。
論文指出，Drug X，是世界上首次發(fā)現(xiàn)的噬菌體編碼靶向細(xì)菌類組蛋白HU的抑菌抑制劑，有望成為全球近40年來首個(gè)新靶點(diǎn)、新類別的抗生素。目前，藥物Drug X已進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在推進(jìn)IND申報(bào)中，處于臨床前階段，并已在國(guó)際范圍申請(qǐng)專利。
將來，借助大數(shù)據(jù)和人工智能的幫助，更多創(chuàng)新藥物的成功研發(fā)乃至上市。
AI打通新藥研發(fā)終南捷徑
一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元、研發(fā)周期大于10年。根據(jù)Deep Knowledge Analytics的研究，全球新藥投資回報(bào)率已經(jīng)從2010年的10.1%下降至2018年的2%以下。另?yè)?jù)德勤研究數(shù)據(jù)，2020年一款新藥上市的平均成本為25.08億美元；而在2010年，這一數(shù)字還僅有11.88億美元。
藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)強(qiáng)烈依賴專家經(jīng)驗(yàn)，如何通過大數(shù)據(jù)、人工智能等科學(xué)技術(shù)加速新藥研發(fā)進(jìn)程、平衡研發(fā)投入與成果產(chǎn)出之間的關(guān)系，就成為了醫(yī)藥公司在數(shù)字化改革道路上的重點(diǎn)內(nèi)容之一。人工智能憑借機(jī)器學(xué)習(xí)、圖像識(shí)別等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)可以提供更好的預(yù)測(cè)模型和更高的命中率，以縮短新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間，節(jié)省成本，提高凈收入。
據(jù)速石科技統(tǒng)計(jì)，在全球44家頭部藥企中，共有41家藥企與AI初創(chuàng)公司有合作關(guān)系，至少有8家藥企參與了對(duì)AI初創(chuàng)公司的投資。國(guó)內(nèi)包括復(fù)星醫(yī)藥、信達(dá)生物、麗珠集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥等在內(nèi)的20家上市藥企，在近兩年都與AI制藥企業(yè)開展合作。
除了藥企，互聯(lián)網(wǎng)大廠也紛紛在AI制藥領(lǐng)域展開布局。
盤古藥物分子大模型打造的華為云AI輔助藥物設(shè)計(jì)服務(wù)平臺(tái)，從平臺(tái)所提供的大型可篩選且易合成的億級(jí)小分子藥物數(shù)據(jù)庫(kù)DrugSpaceX中進(jìn)行藥物篩選，依靠華為云端萬核超大算力，大幅提升了藥物篩選效率。
通過AI輔助藥物設(shè)計(jì)服務(wù)，劉冰教授帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)提高了小分子化合物與目標(biāo)抗菌靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合，減弱了藥物對(duì)人體正常細(xì)胞可能產(chǎn)生的毒副作用。研發(fā)團(tuán)隊(duì)還使用分子屬性預(yù)測(cè)器對(duì)生成的化合物實(shí)時(shí)評(píng)估成藥性指標(biāo)，進(jìn)一步優(yōu)化和迭代先導(dǎo)小分子化合物。
華為云盤古藥物分子大模型，是華為云聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所共同訓(xùn)練而成，旨在幫助醫(yī)藥公司革命性地提升新藥的研發(fā)效率。該大模型學(xué)習(xí)了17億個(gè)小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)小分子化合物深度表征，可以高效生成藥物新分子，計(jì)算蛋白質(zhì)靶點(diǎn)匹配、預(yù)測(cè)新分子生物化學(xué)屬性，并對(duì)篩選后的先導(dǎo)藥進(jìn)行定量?jī)?yōu)化，實(shí)現(xiàn)針對(duì)小分子藥物全流程的AI輔助藥物設(shè)計(jì)。
自2021年華為全聯(lián)結(jié)大會(huì)重磅發(fā)布后，華為云盤古大模型已有效支撐了多家藥企和科研院的商業(yè)服務(wù)或藥物管線開發(fā)合作，盤古藥物分子大模型在線體驗(yàn)也開放中。
結(jié)語(yǔ)：讓AI治病救人
2019年3月，國(guó)務(wù)院出臺(tái)《關(guān)于促進(jìn)人工智能和實(shí)體經(jīng)濟(jì)深度融合的指導(dǎo)意見》，進(jìn)一步促進(jìn)了AI技術(shù)的創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化，也鼓勵(lì)了AI技術(shù)與產(chǎn)業(yè)的協(xié)同性發(fā)展。
中國(guó)龐大的人口基數(shù)，為AI助力健康產(chǎn)業(yè)提供了廣闊的舞臺(tái)。
最近10年來，隨著云計(jì)算等大規(guī)模算力和以深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能算法的普及，AI也開始在藥物研發(fā)的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，得到了越來越多的應(yīng)用，并逐步積累起越來越多的成功案例。AI不僅成為助力藥物研發(fā)模式升級(jí)的一個(gè)關(guān)鍵因素，更是助力實(shí)體經(jīng)濟(jì)、推進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的抓手。
2022年9月19日，在泰國(guó)曼谷舉行的華為全聯(lián)接大會(huì)上，華為輪值董事長(zhǎng)胡厚崑在主旨演講中說：“面向未來，我們看到數(shù)字化、智能化是人類社會(huì)發(fā)展的最確定趨勢(shì)，這既是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。當(dāng)前，各行業(yè)對(duì)數(shù)字化轉(zhuǎn)型的迫切需求以及ICT能力的快速迭代和創(chuàng)新推動(dòng)了全球數(shù)字化進(jìn)入快車道?！?/p>
胡厚崑表示：“華為將與客戶及伙伴攜手推進(jìn)數(shù)字經(jīng)濟(jì)發(fā)展，使能千行百業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型，釋放數(shù)字生產(chǎn)力，為經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇和社會(huì)發(fā)展提供源動(dòng)力?！?/p>
